La lesión cerebral (edema cerebral) es una consecuencia infrecuente pero potencialmente devastadora de la cetoacidosis diabética (CAD). Esta complicación es mucho más común entre los niños con CAD que entre los adultos. Los niños que presentan una DKA más grave (niveles más altos de nitrógeno ureico en sangre y acidosis e hipocapnia más graves) tienen mayor riesgo. Estos niños a menudo son más jóvenes y recién diagnosticados con diabetes, debido a la mayor dificultad para detectar los síntomas en estos niños, lo que lleva a diagnósticos tardíos y presentaciones más graves. Los síntomas de lesión cerebral generalmente surgen durante el tratamiento para la CAD, pero pueden estar presentes antes del inicio de la terapia. En la mayoría de los casos, los síntomas se manifiestan entre 3 y 12 horas después del inicio de la terapia, y rara vez después de las 24 horas.
Incidencia
La lesión cerebral clínicamente significativa ocurre en 0.3 a 0.9 por ciento de los episodios de CAD en niños y tiene una tasa de mortalidad de 20 a 25 por ciento. Las tasas generales de mortalidad por DKA en niños y adolescentes varían de 0.15 a 0.51 por ciento en estudios de población nacional en Canadá, el Reino Unido y los Estados Unidos; 50 a 80 por ciento de las muertes relacionadas con la diabetes en niños son causadas por lesión cerebral.
Se ha informado edema cerebral subclínico, según se detecta por estrechamiento ventricular en estudios de imagen o alteraciones en la distribución de agua del cerebro en imágenes de resonancia magnética (MRI), en la mayoría de los niños con DKA, incluso en ausencia de signos o síntomas neurológicos.
Múltiples líneas de evidencia sugieren que la lesión cerebral sutil ocurre comúnmente durante la CAD, y es posible que la lesión cerebral clínicamente aparente pueda representar la presentación más grave de un fenómeno común. Como ejemplo, los estudios demuestran alteraciones sutiles en el funcionamiento cognitivo, incluidas las deficiencias en la memoria, la atención y el coeficiente de inteligencia intelectual (IQ) en niños con diabetes tipo 1 que han tenido uno o más episodios de CAD, en comparación con niños con diabetes sin historial de CAD. Además, los estudios con resonancia magnética documentan alteraciones microestructurales cerebrales en niños después de la recuperación de la CAD, mientras que otros estudios han encontrado niveles elevados de enolasa neuronal específica, un marcador de lesión neuronal, en niños con DKA no complicada, así como alteraciones metabólicas cerebrales que sugieren hipoxia / isquemia.
Fisiopatología
Teorías iniciales basadas en el cambio osmótico: la causa de la lesión cerebral relacionada con la CAD no se comprende completamente. En la década de 1980, los estudios retrospectivos documentaron una mayor frecuencia de lesiones cerebrales en niños que recibieron fluidos intravenosos a tasas más altas. Por lo tanto, se propuso que los daños cerebrales resulten de cambios osmóticos y cambios de fluidos durante la CAD. Según esta teoría, el estado hiperosmolar durante la CAD hace que las células del cerebro acumulen osmolitos intracelulares. Durante el tratamiento con CAD, una disminución de la osmolalidad intravascular produce un movimiento osmótico del agua hacia las células del cerebro, causando edema cerebral y un aumento de la presión intracraneal, lo que resulta en una lesión cerebral. Esta teoría se adoptó ampliamente y llevó a muchas guías pediátricas de CAD a recomendar estrategias de rehidratación conservadoras con infusiones intravenosas lentas de fluidos isotónicos.
Sin embargo, con el tiempo, múltiples líneas de evidencia han desafiado la teoría de que la lesión cerebral es causada principalmente por cambios osmóticos y cambios de líquidos:
Ensayo PECARN FLUID (2018): la investigación más definitiva sobre la relación entre el tratamiento del líquido intravenoso y la lesión cerebral en niños con CAD proviene del ensayo “PECARN FLUID”. Este ensayo examinó los resultados neurológicos de la CAD en 1389 niños asignados al azar a uno de los cuatro regímenes de tratamiento de líquidos intravenosos, para comparar la rehidratación rápida versus lenta y el uso de 0,45% versus 0,9% de líquidos de cloruro de sodio (NaCl), utilizando un diseño factorial 2×2. No hubo diferencias significativas entre los brazos en el estado mental durante el tratamiento con CAD (tasas de disminución en las puntuaciones de la escala de coma de Glasgow [GCS] o alteraciones en las pruebas de memoria), ni en las tasas de lesión cerebral clínicamente aparente. Contrariamente a las hipótesis anteriores, los análisis del subgrupo con CAD más grave (pH o presión parcial de dióxido de carbono [pCO 2] en los cuartiles más bajos de la población del estudio) sugirió que una infusión de líquidos más rápida se asoció con una mejoría más rápida en las puntuaciones en las pruebas de memoria durante el tratamiento con CAD. Las pruebas de memoria y cociente de inteligencia (IQ) de dos a seis meses después de la recuperación de la CAD no mostraron diferencias entre los cuatro brazos de tratamiento de fluidos. Estos datos subrayan la falta de asociación causal entre las terapias de líquidos intravenosos y la lesión cerebral relacionada con la CAD, al menos dentro del rango utilizado en este ensayo.
Evidencia adicional contra el cambio osmolar como causa de lesión cerebral relacionada con la CAD: los primeros estudios que compararon niños con lesión cerebral relacionada con la CAD con aquellos con CAD sin complicaciones fueron limitados porque no se ajustaron para los factores relacionados con la gravedad de la CAD. Por el contrario, estudios posteriores que ajustaron la gravedad de la CAD (incluido el grado de acidosis y deshidratación) no encontraron asociaciones entre las tasas de infusión de líquidos y la lesión cerebral. Además, los estudios adecuadamente controlados de los factores de riesgo para la lesión cerebral relacionada con la CAD no han encontrado asociaciones entre los niveles iniciales más altos de glucosa o la mayor osmolalidad y el riesgo de lesión cerebral. Aunque se ha encontrado que un aumento menor en el nivel de sodio sérico durante el tratamiento con CAD está asociado con el riesgo de lesión cerebral, los cambios en la glucosa y la osmolalidad no se han asociado de manera similar. Por otra parte, los informes de casos y documento de series de casos la aparición de una lesión cerebral grave e incluso mortal o edema cerebral que ocurre antes del tratamiento de la CAD, incluyendo informes de muertes en el país en los niños con diabetes encontró que tenía una lesión o edema cerebrales autopsia. Los estudios demuestran que entre el 5 y el 19 por ciento de las lesiones cerebrales relacionadas con la CAD clínicamente aparentes ocurren antes del inicio del tratamiento con CAD en el servicio de urgencias, lo que sugiere que la terapia de líquidos por vía intravenosa no puede ser la única responsable de causar una lesión cerebral.
Los estudios que documentan los hallazgos de imágenes en niños con lesiones cerebrales graves relacionadas con la CAD también proporcionan información importante sobre la causalidad. Una gran serie de casos examinó los hallazgos radiográficos en niños con alteraciones neurológicas profundas durante la CAD que fueron diagnosticados con “edema cerebral”. En esta serie, el 39 por ciento no tenía evidencia de edema en los estudios radiográficos realizados en el momento del declive neurológico, pero desarrolló edema horas o días después. Estos hallazgos sugieren que el edema puede ser una consecuencia de la lesión, en lugar de la causa principal, similar al edema que resulta del fallo de la energía celular durante las lesiones cerebrales hipóxico-isquémicas. Los estudios que utilizan imágenes de resonancia magnética para evaluar los cambios en la distribución del agua en el cerebro durante la CAD también proporcionan evidencia para informar teorías sobre la causalidad. Los estudios de RMN ponderados por difusión demuestran que el edema cerebral subclínico que se produce durante la CAD en niños es vasogénico, con un aumento de la acumulación de agua en el espacio extracelular. Este hallazgo es contrario a lo que se esperaría de un edema causado por cambios en el fluido osmótico donde se anticiparía un aumento del contenido de agua intracelular (inflamación celular), y sugiere que pueden ocurrir anomalías en la función de la barrera hematoencefálica durante la CAD.
Teorías actuales de la hipoperfusión cerebral y la neuroinflamación: varias líneas de evidencia sugieren que la hipoperfusión cerebral puede ocurrir durante la DKA y que la hipoperfusión / reperfusión puede desempeñar un papel en la causa de una lesión cerebral relacionada con la DKA.
Fluctuación en el flujo sanguíneo cerebral: en un modelo de rata, los estudios que utilizan espectroscopia de resonancia magnética (RM) para medir el metabolismo cerebral durante la CAD demuestran niveles elevados de lactato en el cerebro, así como una disminución de los niveles de fosfato de alta energía y niveles bajos de acetilaspartato /proporción de creatina , un marcador de integridad neuronal. En los seres humanos que murieron a causa de una lesión cerebral relacionada con la CAD, los resultados de la autopsia también muestran hallazgos similares a la lesión hipóxico-isquémica. Además, los estudios clínicos demuestran que los factores que afectan el flujo sanguíneo cerebral durante la CAD (deshidratación e hipocapnia) están más fuertemente asociados con los riesgos de lesiones cerebrales que amenazan la vida y más sutiles en los niños. En un modelo CAD de rata, el flujo sanguíneo cerebral se reduce y aumenta gradualmente durante el tratamiento con insulina y fluidos intravenosos.
Aunque no hay datos que documenten el flujo sanguíneo cerebral durante la CAD no tratada (es decir, antes de que comience el tratamiento) en humanos, varios estudios han evaluado el flujo sanguíneo cerebral durante el tratamiento con CAD. Estos estudios muestran un flujo sanguíneo cerebral elevado, junto con un mayor contenido de agua extracelular, compatible con hiperemia y edema cerebral vasogénico asociado. Los estudios que utilizan NIRS durante el tratamiento con CAD muestran una saturación cerebral regional elevada de oxígeno, lo que sugiere que el flujo sanguíneo cerebral está elevado por encima de la demanda metabólica. Esta elevación anormal en el flujo sanguíneo cerebral puede persistir durante horas después de la resolución de la CAD. Los estudios con ecografía Doppler transcraneal también documentan anomalías en la autorregulación cerebral durante la CAD.
Respuestas inflamatorias: aunque las alteraciones en el flujo sanguíneo cerebral parecen jugar un papel en la lesión cerebral relacionada con la CAD, la gravedad de la reducción del flujo sanguíneo cerebral causada por la deshidratación y la hipocapnia por sí sola probablemente no sea suficiente para causar una lesión isquémica sustancial. Los estudios sugieren que los factores inflamatorios presentes durante la DKA pueden actuar de forma sinérgica con la hipoperfusión / reperfusión para causar una lesión, o pueden aumentar la vulnerabilidad del cerebro a la lesión isquémica. La CAD provoca una marcada respuesta inflamatoria sistémica, y varios factores inflamatorios pueden jugar un papel en causar neuroinflamación o afectar la función de la barrera hematoencefálica:
Como ejemplo, los niños con CAD tienen niveles de metaloproteinasas de matriz (MMP) alterados, y estos se correlacionan con los niveles de varios mediadores inflamatorios (CXCL8, IL1-beta), algunos de los cuales también aumentan la adhesión de los leucocitos a la barrera hematoencefálica. Las MMP son endopeptidasas que degradan las proteínas de unión estrecha y las membranas basales endoteliales, lo que permite que las proteínas proinflamatorias / neurotóxicas transportadas por la sangre y los líquidos invadan el sistema nervioso central. Las MMP se han implicado como mediadores de la disfunción de la barrera hematoencefálica en muchos estados de enfermedad caracterizados por inflamación sistémica con lesión cerebral asociada. Los patrones observados de cambio en las MMP durante la CAD son similares a los documentados durante la isquemia / reperfusión cerebralen estudios de ictus.
Además, los estudios que utilizan la inmunohistoquímica en un modelo de DKA de rata demuestran una respuesta neuroinflamatoria que implica astrogliosis reactiva en el hipocampo y la activación de la microglía en la mayoría de las regiones cerebrales. Las microglia son células inflamatorias que responden a alteraciones en los niveles de citoquinas que se activan durante varios tipos de lesión cerebral, incluida la lesión secundaria que se produce durante la reperfusión después de la isquemia. Por lo tanto, estos estudios sugieren que varias vías inflamatorias pueden participar en la lesión cerebral relacionada con la DKA.
Presentación clínica y evaluación
Factores de riesgo: los estudios que documentan los factores de riesgo de lesión cerebral clínicamente evidente en niños con CAD son útiles para identificar a los niños que requieren un monitoreo más intensivo. Los factores de riesgo importantes para la lesión cerebral son:
- Acidosis severa en la presentación de CAD.
- Aumento del nitrógeno ureico en sangre en la presentación (lo que puede representar un mayor grado de hipovolemia).
- Una presión parcial inicial más baja de dióxido de carbono (pCO 2 ).
- Falla en la elevación del sodio sérico medido durante el tratamiento con CAD. El sodio sérico debe aumentar aproximadamente 1.6 mEq / L por cada 100 mg / dL (5.5 mmol / L) de disminución en la concentración de glucosa.
- Edad temprana (<5 años) y nueva aparición de diabetes: estos no son factores de riesgo independientes, pero son marcadores de una DKA más grave porque están asociados con un diagnóstico tardío de la DKA.
- El uso de la terapia con bicarbonato para la corrección de la acidosis en la DKA también se asocia con un mayor riesgo de lesión cerebral Y YA NO SE RECOMIENDA para el tratamiento pediátrico de la CAD, excepto en circunstancias excepcionales específicas.
Protocolo de monitoreo
Evaluación inicial: todos los niños que se presentan con CAD deben tener una evaluación rápida del nivel de conciencia utilizando la escala de coma de Glasgow (GCS) o una evaluación neurológica similar, con especial atención a los hallazgos asociados con lesión cerebral.
Entorno de atención: los pacientes con factores de riesgo de lesión cerebral deben tratarse en una unidad especializada en la que se puede realizar un monitoreo clínico y bioquímico (más comúnmente en una unidad de cuidados intensivos pediátricos) porque puede ocurrir un deterioro abrupto en el estado neurológico y debe tratarse de inmediato.
Monitoreo: el monitoreo neurológico con GCS u otras evaluaciones similares se debe repetir por lo menos cada hora durante las primeras 12 a 24 horas de tratamiento. Las evaluaciones más frecuentes pueden ser necesarias para los niños con estado mental alterado.
Diagnóstico
La presencia de cualquiera de los síntomas que se enumeran a continuación debe generar sospechas sobre la posibilidad de lesión cerebral. El estado mental alterado en niños con CAD puede ser causado por una variedad de factores distintos a la lesión cerebral, incluida la acidosis, otros trastornos metabólicos y la falta de sueño. No obstante, los médicos deben mantener un alto nivel de sospecha de evidencia de lesión cerebral e intervenir de inmediato si se sospecha el diagnóstico.
Criterios clínicos: se han propuesto los siguientes criterios para el diagnóstico clínico de lesión cerebral relacionada con la CAD:
Criterios menores (hallazgos moderadamente sospechosos):
- Dolor de cabeza: aunque el dolor de cabeza se presenta con frecuencia en el momento del diagnóstico, el empeoramiento o la recurrencia del dolor de cabeza durante el tratamiento es preocupante.
- Vómito: el vómito es sospechoso si se desarrolla o se repite durante el tratamiento.
- Irritabilidad, letargo o no despertarse fácilmente del sueño: estas características son particularmente sospechosas si ocurren o empeoran después del inicio de la terapia.
- Presión arterial elevada, por ejemplo, presión arterial diastólica> 90 mmHg
Criterios principales (hallazgos muy sospechosos):
- Estado mental anormal o en deterioro después del inicio de la terapia, comportamiento agitado o nivel de conciencia fluctuante.
- Disminución inadecuada de la frecuencia cardíaca: por ejemplo, disminución de más de 20 latidos por minuto que no es atribuible a la mejora del volumen intravascular o del estado de sueño.
- Incontinencia inapropiada para la edad.
Criterios de diagnóstico (signos de lesión cerebral significativa, aumento de la presión intracraneal o hernia cerebral) :
- Respuesta anormal motora o verbal al dolor.
- Postura de descerebración o decorticación.
- Respuesta pupilar anormal u otra parálisis del nervio craneal: los pasos clave son evaluar los movimientos extraoculares (III, IV y VI) y la dilatación y reactividad pupilar ( II y III).
- Patrón respiratorio neurogénico anormal: p. Ej., Gruñidos, taquipnea anormal, respiración de Cheyne-Stokes, apnea.
En algunos casos, la lesión cerebral relacionada con la CAD puede tener otras manifestaciones. Las convulsiones se han descrito en algunos pacientes, al igual que un nivel de sodio sérico en rápido aumento causado por la diabetes insípida que puede ocurrir en asociación con una lesión cerebral.
Diagnóstico provisional e indicaciones para el tratamiento: sugerimos un tratamiento inmediato para pacientes con cualquiera de los siguientes, utilizando los criterios anteriores:
- Dos criterios principales
- Un criterio mayor y dos menores.
- Un criterio mayor y uno menor (para niños menores de cinco años)
Tratamiento
El tratamiento para la lesión cerebral debe iniciarse tan pronto como se diagnostica el trastorno, según los criterios clínicos descritos anteriormente. Es apropiado tratar de inmediato debido a la sospecha clínica porque la lesión cerebral no tratada tiene una alta tasa de mortalidad y morbilidad, y el tratamiento con un agente hiperosmolar (manitol o solución salina hipertónica) puede ser beneficioso. La evidencia que respalda el uso de tratamientos hiperosmolares para lesiones cerebrales consiste en informes de casos y series de casos que documentan una mejoría clínica rápida después de la administración de estos agentes en lesiones cerebrales asociadas a CAD, y uso exitoso en pacientes con edema cerebral debido a otras causas .
Aunque el edema cerebral puede ser detectable en estudios de imagen en algunos niños, el edema no está presente de manera uniforme y puede desarrollarse de horas a días después del deterioro neurológico. Por esta razón, las decisiones iniciales sobre el tratamiento no deben basarse en los hallazgos de los estudios de imagen. Los estudios de imagen deben considerarse después de iniciar el tratamiento, según la respuesta clínica, para detectar una hernia cerebral o una hernia inminente, un infarto cerebral, una hemorragia o una trombosis. Todos los pacientes con sospecha de lesión cerebral deben tratarse en una unidad de cuidados intensivos.
El tratamiento para la lesión cerebral consiste en lo siguiente:
- Administre inmediatamente manitol 0,5 a 1 g / kg por vía intravenosa durante 10 a 15 minutos. La administración de manitol se puede repetir después de 30 minutos. Los efectos del manitol en general se manifiestan rápidamente (en 15 minutos).
- Ajustar la administración de líquidos según lo indicado para mantener la presión arterial normal y optimizar la perfusión cerebral. Evitar la hipotensión que pueda comprometer la presión de perfusión cerebral.
- Administre oxígeno según sea necesario para mantener la saturación de oxígeno normal.
- La intubación puede ser necesaria para pacientes con apnea o respiración anormal, o para proteger la vía aérea. La hiperventilación por debajo de la presión parcial del nivel de dióxido de carbono (pCO 2 ) apropiada para el nivel de acidosis del paciente se ha asociado con resultados deficientes de lesión cerebral relacionada con la CAD y debe evitarse a menos que sea absolutamente necesario para tratar la presión intracraneal elevada .
- El monitoreo de la presión intracraneal puede ser necesario en pacientes seleccionados.
- El mecanismo de acción del manitol en la lesión cerebral relacionada con la DKA no está claro. Las mejoras en el estado mental son a menudo más rápidamente evidentes de lo que se anticiparía en función de las reducciones en el edema. Estos efectos pueden deberse a mejoras en la viscosidad de la sangre y la capacidad de deformación de los glóbulos rojos que se han descrito con el tratamiento con manitol, con efectos beneficiosos en el flujo sanguíneo cerebral.
- Se puede usar solución salina hipertónica (3%) (2,5 a 5 ml / kg durante 10 a 15 minutos) como alternativa al manitol o si el tratamiento inicial con manitol no produce un mejor estado mental. Un estudio retrospectivo, sin embargo, documentó tasas de mortalidad más altas en pacientes tratados con solución salina hipertónica sola que en los tratados con manito. Hasta que se disponga de más datos, sugerimos el uso de solución salina hipertónica como una intervención secundaria en pacientes con síntomas progresivos y sin respuesta al manitol.